IRIS

Immuntherapie gegen multiresistente Keime
Identifikation der Immunkontrollpunkte kommensaler Bakterien zur therapeutischen Intervention gegen multiresistente Staphylococcus epidermidis-Stämme.

Unser Immunsystem steht im Einklang mit einem körpereigenen bakteriellen Milieu. Diese sogenannten kommensalen Bakterien sind unter anderem für die optimale Funktion unserer Haut wichtig. Unter bestimmten Umständen können einige dieser kommensalen Bakterien jedoch Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln und sich zu pathogenen Erregern entwickeln. Fulminante und nahezu unkontrollierbare Infektionen sind die Folge. Deshalb ist es von zentraler Bedeutung, die unterschiedlichen Interaktionen zwischen kommensalen und pathogenen Bakterien mit dem Immunsystem herauszuarbeiten. Mit den zu erwartenden Daten werden wir einen wichtigen Beitrag zur Modulation von Immunantworten gegen pathogene Bakterien leisten können.

Strategie und Voraussetzungen

Um das ambitionierte Vorhaben (siehe Ziele) bearbeiten zu können, werden wir die Interaktion zwischen S. epidermidis-Stämmen und den Wirtszellen und analysieren, um die Besiedelung und Transformation zu pathogenen Stämmen besser verstehen zu lernen. Dieses Verständnis ist von grundlegender Bedeutung, um wirtsbasierte Therapien und Präventionen zu entwickeln. Die in dem IRIS-Projekt involvierten Teams sind hierfür bestens aufgestellt. Das Gessner-Team des Instituts für Mikrobiologie und Hygiene der Universität Regensburg (WP1) ist ein Referenzzentrum, das verschiedene Standardisierungsinitiativen im Bereich der Mikrobiom-Analytik in Deutschland und in der EU koordiniert. Somit werden im WP1 alle bakterien-assoziierten Sequenzanalysen durchgeführt und ausgewertet. Im Dudziak-Team (WP2) der Universität Erlangen-Nürnberg, erfolgt die Analyse humaner Immunzellen nach Kontakt mit S. epidermidis-Stämmen. Das Feurer/Ritter-Team (WP3) des Centrums für Interventionelle Immunologie (RCI) in Regensburg verfügt über ein fundiertes Wissen in den Bereichen Immuntoleranz und Pathogen-Wirtsinteraktionen. Zudem sind am RCI diverse Methodenplattformen etabliert, die eine Umsetzung des Projektes auf hohem Niveau ermöglichen. Alle drei Teams haben in ihren Fachbereichen umfangreiches Know-how zur Analyse und Integration bioinformatischer Daten aufgebaut. Hierzu gehören insbesondere RNAseq-, ATAC- und Mikrobiom-Sequenzierungsdaten.

Ziele des Forschungsvorhabens

Ziel des Forschungsprojektes ist es zu verstehen, warum unser Immunsystem kommensale Bakterien der Haut wie S. epidermidis zwar erkennt, aber dennoch toleriert und keine aktiven Abwehrmechanismen induziert. Wir beabsichtigen gerade diese Immuntoleranz gezielt zu durchbrechen, um schützende Immunantworten gegen multirestente Keime zu ermöglichen.

Nutzen für die Gesellschaft

Mit dem geförderten Projekt hoffen wir einen wichtigen Beitrag zu Entwicklung zukunftsträchtiger Therapieänsätze entwickeln zu können, bei denen das Immunsystem reprogrammiert wird, um nichttherapierbare Keime bekämpfen zu können. Dies hätte den Vorteil, dass die Anwendung von klassischen Reserveantibiotika, die wiederum Resistenzen auslösen können, gegebenenfalls umgangen werden kann. Eine körpereigene Kontrolle multiresistenter Bakterien würde eine bedeutende Rolle sowohl für das Gesundheitssystem als auch die Wirtschaft nicht nur Bayerns, sondern für ganz Deutschland spielen.

Das Team

Prof. Dr. Dr. André Gessner
Projektleitung

Universität Regensburg
Institut für Mikrobiologie und Hygiene

Prof. Dr. Diana Dudziak
Projektleitung

Universitätsklinikum Erlangen
Projektleiterin und Sprecherin des Forschungsverbundes

Prof. Dr. Markus Feuerer
Projektleitung

Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie

Prof. Dr. Uwe Ritter
Projektleitung

Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie

Universität Regensburg

Universitätsklinikum Erlangen

Kooperationen

PD Dr. med. Wilma Ziebuhr, Universität Würzburg, Institut für Molekulare Infektionsbiologie, Universität Würzburg. Emailadresse: w.ziebuhr@mail.uni-wuerzburg.de

PD Dr. rer. nat. Knut Ohlsen, Universität Würzburg, Institut für Molekulare Infektionsbiologie, Universität Würzburg. Emailadresse: knut.ohlsen@uni-wuerzburg.de

Dr. Martin Fraunholz, Lehrstul für Mikrobiologie, Universität Würzburg. Emailadresse: martin.fraunholz@uni-wuerzburg.de

Publikationen

Delacher M, Imbusch CD, Hotz-Wagenblatt A, Mallm JP, Bauer K, Simon M, Riegel D, Rendeiro AF, Bittner S, Sanderink L, Pant A, Schmidleithner L, Braband KL, Echtenachter B, Fischer A, Giunchiglia V, Hoffmann P, Edinger M, Bock C, Rehli M, Brors B, Schmidl C, Feuerer M. Precursors for Nonlymphoid-Tissue Treg Cells Reside in Secondary Lymphoid Organs and Are Programmed by the Transcription Factor BATF. Immunity, 18;52(2):295-312.e11 (2020).

Delacher M, Schmidl C, Herzig Y, Breloer M, Hartmann W, Brunk F, Kägebein D, Träger U, Hofer AC, Bittner S, Weichenhan D, Imbusch CD, Hotz-Wagenblatt A, Hielscher T, Breiling A, Federico G, Gröne, HJ, Schmid RM, Rehli M, Abramson J, Feuerer M. Rbpj expression in regulatory T cells is critical for restraining TH2 responses. Nature Communications, 8;10:1621 (2019).

Zimara N., Menberework C., Abraham A., van Zandbergen G., Lepenies B., Schmid M., Weiss R., Rascle A., Wege A.K, Jantsch J., Schatz V., Brown G.D and Ritter U. Dectin-1 positive dendritic cells expand after infection with Leishmania major parasites and represent promising targets for vaccine development. Frontiers in Immunology, 26;9:263 (2018).

Zach F, Polzer F, Mueller A, Gessner A. p62/sequestosome 1 deficiency accelerates osteo- clastogenesis in vitro and leads to Paget’s disease-like bone phenotypes in mice. J Biol Chem. 293:9530-9541 (2018).

Lehmann CHK, Baranska A, Heidkamp GF, Heger L, Neubert K, Lühr JJ, Hoffmann A, Reimer K, Brückner, C, Beck S, Seeling M, Kießling M, Soulat D, Krug A, Ravetch JV, Jeanette H. W. Leusen JHW, Nimmerjahn, F, Dudziak D. DC subset specific induction of T cell responses upon antigen uptake via Fcγ receptors in vivo. J. Exp. Med, 214(5):1509-1528 (2017).

Delacher M, Imbusch CD, Weichenhan D, Breiling A, Hotz-Wagenblatt A, Träger U, Hofer AC, Kägebein, D, Wang Q, Frauhammer F, Mallm JP, Bauer K, Herrmann C, Lang PA, Brors B, Plass C, Feuerer M. Genome-wide DNA-methylation landscape defines specialization of regulatory T cells in tissues. Nature Immunology, 18(10):1160-1172 ­(2017).

Herzig Y, Nevo S, Bornstein C, BrezisMR, Ben-Hur S, Shkedy A, Eisenberg-Bord M, Levi B, Delacher M, Goldfarb Y, David E, Weinberger L, Viukov S, Ben-Dor S, Giraud M, Hanna JH, Breiling A, Lyko F, Amit I,Feuerer M, Abramson J. Transcriptional programs controlling the expression of the Autoimmuneregulator gene. Nature Immunology, 18(2):161-172 (2017).

Hiergeist A, Reischl U, Gessner A. Multicenter quality assessment of 16S ribosomal DNA-sequencing for microbiome analyses reveals high inter-center variability. International Journal of Medical Microbiology. 306(5):334–342 (2016).

Asare Y, Ommer M, Azombo FA, Alampour-Rajabi S, Sternkopf M, Sanati M, Gijbels MJ, Schmitz C,Sinitski D, Tilstam PV, Lue H, Gessner A, Lange D, Schmid JA, Weber C, Dichgans M, Jankowski J, Pardi R, de Winther MP, Noels H, Bernhagen J. Inhibition of atherogenesis by the COP9 signalosome subunit 5 in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A.; 114: E2766-E2775 (2017).

Heidkamp GF*, Sander J*, Lehmann CH, Heger L, Eissing N, Baranska A, Lühr JJ, Hoffmann A, Reimer K, Lux A, Söder S, Hartmann A, Zenk J, Ulas T, McGovern N, Alexiou C, Spriewald B, Mackensen A, Schuler, G, Schauf B, Forster A, Repp R, Fasching PA, Purbojo A, Cesnjevar R, Ullrich E, Ginhoux F, Schlitzer A, Nimmerjahn F, Schultze JL*, Dudziak D*. Human lymphoid organ dendritic cell identity is predominantly dictated by ontogeny, not tissue microenvironment. Sci Immunol, 1: 1-17 (2016).